SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN

La Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) è una sindrome d’iperaccrescimento, che può interessare diversi sistemi del corpo, che crescono più grandi del previsto. Tale sindrome fu descritta per la prima volta dal Dottor B.Beckwith, un pediatra patologo, in America nel 1963 e indipendentemente dal Dottor H.E. Wiedemann, un genetista, in Germania nel 1964. Entrambi avevano riscontrato un insieme di anomalie congenite in alcuni bambini, che non potevano essere ricondotte ad altre sindromi già conosciute.

L’incidenza della BWS è approssimativamente di 1: 13500 nati vivi; bisogna però considerare anche i casi più lievi che non sono diagnosticati, quindi questi valori vengono considerati sottostimati. Poniamo l’attenzione che, in caso di fecondazione artificiale, la proporzione scende a 1:4000 nati vivi.

Per lo più si tratta si tratta di eventi isolati e sporadici, anche se la BWS può essere trasferita da una generazione all’altra.

Il grado con cui un individuo può esserne affetto è altamente variabile, la maggioranza dei soggetti rientrano in una gravità media. La prognosi è essenzialmente favorevole: alcune caratteristiche possono necessitare di correzione, ma alcune diminuiscono o scompaiono con il passare del tempo.

Le caratteristiche che possono essere associate alla BWS sono circa 30, ma è veramente raro trovarle tutte presenti in un soggetto affetto. Sono essenzialmente 5 quelle considerate maggiori per la formulazione della diagnosi:

  1. Peso elevato e lunghezza significativa alla nascita
  2. Ipoglicemia neonaltale
  3. Difetti della parete addominale
  4. Pieghe e fossette nelle orecchie
  5. Macroglossia
  6. Emipertrofia

La diagnosi di BWS deve essere fatta su una buona anamnesi e su valutazioni cliniche condotte da un genetista. La diagnosi è formulata se esiste sospetto clinico e in presenza di almeno 2 delle 5 maggiori caratteristiche elencate sopra oppure 1 maggiore e 2 minori, ovviamente quelle minori possono aiutare nella definizione della diagnosi. Successivamente alla diagnosi clinica bisogna effettuare la diagnosi molecolare; questa conferma i sospetti e specifica quale delle alterazioni conosciute è presente nel dna e le diverse conseguenze. L’80% dei soggetti viene caratterizzato, per il restante 20% sono ancora in corso studi; nei casi dubbi la diagnosi clinica è preponderante.

I rischi più grandi per i bambini affetti d BWS sono da identificarsi in:

  • IPOGLICEMIA NON MONITORATA: è presente in circa il 40 % dei soggetti affetti subito dopo la nascita. È una condizione temporanea, anche se in alcuni rari casi può continuare fino all’infanzia. Danni cerebrali e ritardo mentale sono le principali complicazioni di un’ipoglicemia non adeguatamente trattata.
  • PREMATURITA’ e rischi ad essa connessi.
  • POSSIBILITA’ DI SVILUPPARE TUMORI: si tratta di tumori nella regione addominale. Approssimativamente il 5-10% dei soggetti affetti sviluppano il cancro. I tumori che più comunemente sono associati alla BWS sono il Tumore di Wilms nei reni, l’Epatoblastoma, nel fegato, tumori nelle ghiandole surrenali e meno frequentemente neuroblastomi.

Non è chiara la connessione tra determinati individui ed il rischio di sviluppare tumori, studi clinici hanno però evidenziato che i bambini con emiipertrofia/emiiperplasia hanno un rischio maggiore di chi non presenta tali caratteristiche. Si tratta di tumori a crescita molto veloce, per questo è stato elaborato un PROTOCOLLO DI SCREENING DEI TUMORI che prevede di controllare diversi parametri, soprattutto il livello di alfafetoproteina nel sangue ed un’ecografia addominale ogni 3 mesi fino ai 10 anni di età.

I bambini che presentano MACROGLOSSIA possono avere bisogno di un intervento chirurgico di riduzione della lingua al fine di prevenire lo stigma sociale legato alla protrusione della lingua e di minimizzare gli effetti negativi che una lingua particolarmente grande può avere sui denti e sullo sviluppo delle mascelle mentre quelli con EMIPERTROFIA possono necessitare di uno o più interventi correttivi per la dismetria degli arti inferiori.

In generale sono circa 30 le caratteristiche associate alla BWS, la lista completa è riportata alla fine della pagina.

Le cinque caratteristiche principali sono:

  • MACROGLOSSIA: è una lingua più grande del normale, in lunghezza e/o larghezza e/o spessore, le dimensioni variano da bambino a bambino. Può causare problemi di respirazione, di nutrimento, di linguaggio, così come una salivazione eccessiva. Una terapia è normalmente necessaria, e nei casi più gravi l’intervento chirurgico di riduzione è indispensabile. In passato si pensava che i bambini potessero “crescere attorno alla lingua”, ma quello che spesso succedeva era una protrusione della mascella inferiore a causa della costante pressione della lingua.
  • TIPICHE CARATTERISTICHE FACCIALI:
    • NEVUS FLAMMEUS: angioma piano rossastro presente sulla fronte e sulla linea degli occhi, che tende a scomparire nell'infanzia. A volte compare in altre zone.
    • OCCIPITE PROMINENTE: allargamento della base del cranio
    • PIEGHE E FOSSETTE dietro o nella parte superiore delle orecchie.
  • VISCEROMEGALIA: organi interni ingranditi, soprattutto reni, fegato, milza e pancreas.
  • EMIIPERTROFIA: iperaccrescimento di una parte del corpo. Normalmente interessa un lato del corpo, in parte o del tutto, ma esistono casi in cui parti di entrambi i lati del corpo sono ingranditi. Alcune volte non è presente alla nascita, ma può comparire in un secondo momento.
  • DIFETTI DELLA PARETE ADDOMINALE:
    • OMPHALOCELE: è un difetto della parete addominale riscontrabile nell'area del cordone ombelicale perciò l’intestino e anche altri organi addominali sono al di fuori dell’addome all'interno di una membrana protettiva. Richiede un immediato intervento chirurgico nelle prime ore di vita.
    • ERNIA OMBELICALE: che può richiedere o no l’intervento chirurgico.
    • DIASTASI del RETTO: i muscoli addominali sono deboli o separati, e danno l’impressione di una pancia particolarmente prominente.

Lista completa delle caratteristiche associate alla BWS, riscontrate alla nascita o poco dopo:

  • Macroglossia
  • Difetti della parete addominale
  • Nevus Flammeus
  • Visceromegalia
  • Gigantismo natale e postnatale
  • Età avanzata delle ossa
  • Anomalie delle orecchie (fossette, pieghe)
  • Asimmetria somatica
  • Testicoli ritenuti
  • Ipertrofia del clitoride
  • Anormalità diaframmatiche (sventramento, ernia)
  • Ipertrofia dei muscoli
  • Occipite prominente
  • Microcefalo
  • Ipoglicemia neonatale
  • Policitemia secondaria
  • Ipertrofia del pancreas, iperplasia delle isole di Langerhans
  • Citomegalia e cisti della corteccia surrenale
  • Nefromegalia
  • Possono svilupparsi secondariamente:
  • Displasia bulbare
  • Calcoli renali
  • Ipoplasia emifacciale
  • Prognatismo della mandibola inferiore
  • Perdita di udito (conduttiva e neurosensoriale)
  • Tonsille ed adenoidi di dimensioni notevoli
  • Scoliosi (dovuta all'asimmetria)
  • Tumore di Wilms
  • Epatoblastoma
  • Neuroblastoma
  • Nefroblastoma
  • Tumori delle ghiandole surrenali 
  • Tumore del pancreas

 

Nefroblastoma di Wilms

Il tumore di Wilms o nefroblastoma è la neoplasia del rene più frequente in età pediatrica e rappresenta un esempio dei grandi progressi terapeutici in oncologia, fino ad ottenere sopravvivenze dell'80-90%. Dai dati epidemiologici si presume che in Italia ogni anno vengano diagnosticati circa 70 nuovi casi.

Caratteristiche istologiche e stadio sono i fattori prognostici considerati più rilevanti nel nefroblastoma: la presenza di anaplasia diffusa negli stati II, III e IV costituisce il fattore più determinante per la prognosi.

Dal punto di vista genetico il TW si presenta estremamente eterogeneo: esistono casi associati a malattie genetiche (Sd. Di Denis-Drash, Beckwith-Viedemann, Emiipertrofia congenita, aniridia, malformazioni genitourinarie e WAGR) e alcuni casi sporadici sono associati a mutazione del gene TW1, localizzato sul cromosoma 11, ma esistono anche forme associate a mutazioni soppressorie su geni localizzati sui cromosomi 17 e 19.

La strategia terapeutica nel TW ha seguito e segue due diversi atteggiamenti, in relazione al tempo dell'intervento chirurgico: nefrectomia d'emblée o nefrectomia dilazionata dopo chemioterapia primaria. La nefrectomia con campionamento dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore, costituisce un momento terapeutico fondamentale.I ricercatori nordameticani (NWTS), il gruppo italiano AIEOP (associazione italiana di ematologia e oncologia pediatrica) e quello anglosassone (UKCCSG), fino alla conclusione del trial UKW3 nel 2001, hanno prediletto come primo atto terapeutico la chirurgia, seguita dalla chemioterapia complementare in base alla defizione del “reale” stadio chirurgico\patologico.

Il gruppo SIOP (société internationale d'oncologie pédiatrique) ha invece condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che può agevolare l'atto chirurgico in presenza di una riduzione volumetrica del tumore. È importante sottolineare che i risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili in termini di sopravvivenza.

Il ruolo della radioterapia locale è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia localmente avanzata o con caratteristiche istologiche sfavorevoli.

La presentazione clinica prevalente è la massa addominale con dolore e incremento volumetrico dell'addome. Altri possibili segni sono ematuria macroscopica ed ipertensione arteriosa.
L'ecografica dell'addome, completata dalla TAC di torace e addome, costituiscono le indagini radiologiche elettive per l'orientamento diagnostico e per una valutazione prechirurgica. Gli esami di laboratorio sono quelli di routine.

Rimane il primo momento terapeutico in tutti i pazienti, tranne in casi selezionati per i quali si ritiene giustificata la chemioterapia primaria. Gli obiettivi sono l'asportazione radicale della neoplasia primitiva, la stadiazione e la conferma istologica della diagnosi.

La terapia post chirurgica sarà effettuata sulla base dello stadio della neoplasia e delle caratteristiche istologiche.

Il programma di terapia adiuvante alla nefrectomia (chemioterapia, radioterapia) è definito in base al tipo di neoplasia renale ( TW, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide), allo stadio, alla presenza di anaplasia diffusa nel TW; e solo per TW stadio I : età, peso del pezzo operatorio e sottotipo istologico.

  • Esame obiettivo, con attenzione rivolta a segnalare eventuali malformazioni congenite
    • emiipertrofia;
    • anomalie genitourinarie;
    • aniridia;
    • pressione arteriosa
  • Esami di laboratorio:
    • Emocromo;
    • azotemia,creatininemia,elettroliti,VES,PT,PTT,fibrinogeno,LDH,AST,ALT, GAMMA GT,bilirubinemia,fosfatasi alcalina,uricemia,emogas-analisi venosa per la valutazione dell'equilibrio acido-base;
    • esame completo delle urine;
    • acido omo-vanillico,acido vanil-mandelico,enolasi neurono-specifica.
  • Valutazione cardiologica:
    • elettrocardiogramma;
    • ecocardiogramma ( in caso di presunta prevista somministrazione di adriamicina )
  • Diagnostica per immagini:
    • Rx torace in 2 proiezioni;
    • TAC torace;
    • Ecografia addominale ( valutazione della massa e dei suoi diametri massimi, della vena cava, del rene controlaterale e di eventuale presenza di localizzazioni intraddominali);
    • TAC addome con mdc.

STADIO 1

Il tumore è limitato al rene ed è completamente asportato. La capsula renale può essere infiltrata ma non è superata dalla neoplasia. Il tessuto connettivo del seno renale può presentare una infiltrazione non oltre 1-2 mm dalla superficie e i vasi del seno renale non sono coinvolti; inoltre non si è verificata rottura tumorale prima o durante la chirurgia.


STADIO 2

Il tumore si estende oltre il rene ma è asportato completamente. Per estensione regionale si intende l'infiltrazione, confermata istologicamente, di almeno una fra: capsula renale a tutto spessore, tessuto adiposo renale, vasi del seno renale, pelvi o calici renali e surrene. L'asportazione completa microscopicamente va confermata dal patologo.

STADIO 3

In presenza di rottura tumorale con spandimento del tumore oltre il fianco, metastasi ai linfonodi addominali o pelvici, presenza di emoperitoneo o di residuo tumorale post-chirurgico macro o microscopico confinato all'addome, infiltrazione e trombosi della vena cava, infiltrazione della muscolatura o di altre strutture addominali per contiguità e infine di impianti neoplastici sulla superficie peritoneale.

STADIO 4

In presenza di metastasi ematogena o linfonodali a distanza ( oltre la regione addomino-pelvica )

STADIO 5

Tumore bilaterale sincrono.
Con i moderni schemi terapeutici le uniche variabili associate alla prognosi sono risultate lo stadio clinico-patologico, correlato all'aggressività della neoplasia e la presenza di anaplasia, marcatore predittivo di resistenza alla chemioterapia.

  • monofasico: epiteliale/blastematoso/sarcomatoso
  • trifasico
  • misto
  • a predominanza (>65%) epiteliale/blastematoso/sarcomatoso
  • variante con rabdomiogenesi
  • cistico, parzialmente differenziato
  • con anaplasia (focale o diffusa)

RESIDUI NEFROGENICI

I residui nefrogenici esprimono la persistenza di blastema embrionale renale oltre la 36a settimana di gestazione. Sono riscontrati nel 35% circa dei reni affetti da tumore di Wilms monolaterale e, in pratica, nel 100% dei tumori bilaterali. In base ad un criterio topografico, si distinguono in perilobari ed intralobari. Il termine nefroblastomatosi è riferito alla presenza di resti nefrogenici multipli. In realtà, solo una minoranza di resti nefrogenici evolve in tumore di Wilms attraverso trasformazione clonale; la maggior parte divengono dormienti o regrediscono spontaneamente.
Esame obiettivo completo

  • ogni 2 mesi nel primo anno dopo la conclusione delle terapie
  • ogni 3 mesi nel secondo anno
  • ogni 4 mesi nel terzo anno
  • ogni 6 mesi nel quarto anno, quindi annualmente

ESAMI RADIOLOGICI

  • Radiografia del torace nelle 2 proiezioni
  • ogni 2 mesi nel primo anno dalla conclusione delle terapie
  • ogni 3 mesi nel secondo anno
  • ogni 4 mesi nel terzo anno, indi annualmente fino al quinto anno
  • se stadio IV alla diagnosi: ogni 2 mesi nel primo e secondo anno, ogni 4 mesi nel terzo, ogni 6 mesi nel quarto, indi annualmente fino al decimo anno

Ecografia addome

  • o ogni 4 mesi nel primo e secondo anno, ogni 6 mesi nel terzo anno dalla conclusione delle terapie, indi annualmente.
  • o stadio III : ogni 2 mesi nel primo anno dalla conclusione delle terapie, ogni 3 mesi nel secondo, ogni 4 mesi nel terzo, indi annualmente.
  • o stadio I non sottoposto a chemioterapia adiuvante: ogni mese nel primo anno dalla diagnosi, ogni 2 mesi nel secondo, ogni 4 mesi nel terzo, ogni 6 mesi nel quarto anno, indi annualmente.
  • I seguenti gruppi di pazienti devono seguire un follow-up ecografico dell'addome che preveda almeno un controllo ogni 2 mesi nel primo anno dalla diagnosi, indi ogni 3 mesi fino al quarto anno dalla diagnosi:
    • TW diagnosticato prima dell'anno di età
    • TW bilaterale
    • sindromi che predispongano all'insorgenza di TW
    • in presenza di resti nefrogenici all'esame istologico.

TW bilaterale sincrono si osserva nel 4-6% dei casi di TW. La sopravvivenza globale per i pazienti con TW stadio V è di circa l'80% a 4 anni. L'obiettivo è quello di realizzare una nefrectomia parziale bilateralmente. Talvolta può essere corretto eseguire una nefrectomia radicale del rene più compromesso, e parziale dell'altro rene, tale da permettere la conservazione di una funzionalità renale residua sufficiente e di evitare la binefrectomia.
FONTI: AIEOP

 

Epatoblastoma pediatrico

Come si origina

L’epatoblastoma è la neoplasia che interessa il fegato più comune nell’infanzia. L’età media alla diagnosi è di 1 anno, e la maggior parte dei casi insorge in bambini di età inferiore a 3 anni. Tale precocità d’insorgenza è legata alla natura embrionale dell’epatoblastoma che è frequentemente associato ad altre alterazioni congenite quali: la sindrome di Beckitt- Widemann, il tumore di Wilms ed altre.

Come si manifesta

L’epatoblastoma, nella maggior parte dei casi, si presenta con una massa addominale asintomatica in bambini al di sotto dei 2 anni di età. Altri sintomi quali: anoressia, perdita di peso, pallore cutaneo, dolore addominale, si presentano in una fase più avanzata della malattia.

Come si diagnostica

Nel 10% dei casi l’ epatoblastoma, viene scoperto con un controllo pediatrico di routine dal momento che si presenta con un’epatomegalia. Il più importante test di laboratorio per la diagnosi ed il monitoraggio dell’epatoblastoma è il dosaggio dell’alpha-fetoproteina (alphaFP). L’ecografia permette di individuare la sede della massa tumorale e di differenziarne la natura, solida o liquida. La RMN definisce l’estensione della massa, e dei rapporti con le strutture adiacenti. La radiografia del torace e, con maggiore accuratezza, la TC, vengono utilizzate per documentare la presenza o l’assenza di metastasi polmonari.

Come si cura

L'epatoblastoma è un tumore chemiosensibile e, nel 70% dei casi, la chemioterapia preoperatoria consente l'asportazione dei tumori, inizialmente non operabili. Anche le eventuali metastasi polmonari possono rispondere alla chemioterapia. I farmaci più utilizzati sono i sali di Platino (Cisplatino e Carboplatino) in combinazione con Vincristina, 5-fluorouracile o Adriamicina. La chirurgia è irrinunciabile e viene praticata sempre dopo almeno due cicli di chemioterapia.